транквилизаторы

бензодиазепины

Исследование бензодиазепинов как потенциальных инкпаситантов проводилось в рамках военно-химических программ Израиля и ЮАР.

Диазепам

Физико-химические свойства: кристаллы белого или слегка желтого цвета, без запаха, немного горькие на вкус, с т.пл.131-134,5 С. Диазепам плохо растворим в воде, хорошо - в этаноле и хлороформе. Разрушается под воздействием света и кислорода воздуха.

Химическое название: (7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one)

Синонимы: Diazepam, Valium.

Токсичность: Терапевтические дозы 15-60мг в сутки в таблетках, или 10-20 мг внутривенно. В тяжелых случаях, таких как столбняк или эпилептический статус, доза может быть увеличена до 0,1-0,3 мг/кг на инъекцию. В больших дозах вызывает снижение артериального давления, угнетение дыхания и кому. LD50 при приеме внутрь крысы - 200 мг/кг, мыши - 700мг/кг, собаки - 1000мг/кг[3].

Даже после приема 1000-2000 мг диазепама пострадавшие возвращались в нормальное состояние через 1-2 суток даже без лечения. Были и такие которые даже после приема 1г диазепама отмечали только сильную усталость. Клинические анализы не выявили изменений.

Преимущества Недостатки

Хорошо изученное и достаточно безопасное лекарственное средство. Производится в промышленных масштабах во всех развитых странах.

Из-за индивидуальных различий в чувствительности к диазепаму трудно предвидеть результаты применения. Алкоголики и наркоманы очень устойчивы к действию транквилизаторов.

Ингаляция аэрозоля диазепама сопоставима по эффективности и скорости наступления эффекта с внутривенным введением.

Попытки медицинского использования диазепам в виде аэрозоля не увенчались успехом, из-за повреждающего действия на легкие[1]. Из-за раздражения дыхательных путей невозможно скрытое применение.

Обычно, через 1-2 мин после внутривенного введения диазепама наступает глубокий сон.

При внутримышечной инъекции максимальный эффект наступает не раньше, чем через 15-30 мин.

Растворы диазепама способны всасываться в кровь с поверхности кожи и слизистых оболочек[2,4]. При закапывании растворов диазепама в нос концентрация препарата в крови и скорость наступления эффекта не уступали таковым при внутривенной инъекции. Кожные аллергические реакции редко, в 0,04% случаев[5].

Для достижения заметного кожно-резорбтивного действия диазепама требуются специально подобранные растворители типы диметилсульфоксида (DMSO).

Большинство симптомов исчезает через 60-90мин.

Возможно развитие парадоксальные реакций в виде возбуждения, агрессивности.

Наличие специфического антидота.

Плохая местная переносимость при внутривенном или внутримышечном введении.

Лечение: Используется специфический антидот - флумазенил в начальной дозе 0,3-1мг внутривенно. При необходимости инъекции повторяют. Сознание восстанавливается, обычно, через 15-30 сек. Если улучшение не наступает после введения 2 мг флумазенила, диагноз отравления диазепамом ставится под сомнение Не менее эффективны и экспериментальные антагонисты бензодиазепиновых рецепторов Ro 15-1788 и Ro 15-3505, которые сейчас находятся на стадии лабораторных испытаний.

Другие представители:

Мидазолам (Midazolam) - выгодно отличается от диазепама образованием хорошо растворимых в воде солей и короткой продолжительностью действия. Он имеет самый короткий из всех бензодиазепинов период полувыведения от 1,5 до 2,5 часов. В дозе 10-15 мг вызывает у человека глубокий наркотический сон.

 

Мидазолам

Рогипнол

 

Комбинация мидазолама с кетамином и медетомидином сегодня считается одной из наиболее перспективных разработок в области несмертельного химического оружия[6].

Рогипнол (Flunitrazepam, Rohipnol) - обладает мощным и продолжительным гипнотическим эффектом.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА

В середине 90-х, в одной из приватных бесед, профессор Т. Стенли из Университета штата Юта (США) поведал P. Фергюсону, возглавлявшему в то время центр по разработке химического оружия об интересных эффектах нового экспериментального вещества - кетансерина. Изначально этот препарат из группы антагонистов серотонина применялся в ветеринарии для лечения злокачественной гипертермии вызванной стрессом. Но ученого больше поразил эффект, который оказывал этот препарат на диких лосей. Эти огромные и свободолюбивые животные в неволе становятся агрессивными и могут представлять серьезную опасность для окружающих. Введение кетансерина делало животных спокойными и дружелюбными. Лоси позволяли человеку приблизиться к себе, а некоторым смельчакам даже удавалось прокатиться на них верхом [1].

Полученная информация настолько заинтересовала военных, что было принято решение продолжить исследование блокаторов серотонина на базе научно-исследовательского центра Эджвудского арсенала, занимавшегося разработкой новых видов несмертельного химического оружия. Основная работа по этому проекту была проделана в 1995-1996гг. но результаты этих исследований остаются засекреченными и по сей день[2].

Тем не менее многие эксперты склоняются к мнению, что в качестве химических иммобилизантов могут быть использованы имеющиеся в распоряжении ветеринаров лекарственные препараты этой группы, действие которых достаточно хорошо изучено, в частности - тамеридон и R51703. В англоязычных источниках их еще называют антагонистами рецепторов 5-гидрокситриптамина 2 типа (5-HT2). 5-гидрокситриптамин - химическое название серотонина.

Тамеридон (Tameridone®, Wildtrans®, R 51.163). Обладает выраженным успокаивающим действием и низкой токсичностью, практически полностью подавляет агрессивность. После внутривенного введения 0,02 - 0,05 мг/кг через 10-15 мин наступает глубокая седация, длящаяся не менее часа. Усиливает действие депрессантов и анестетиков. Выпускается фирмой Janssen Pharmaceutica.

R 51.703 Действует аналогично, но в 2-4 раза слабее. Более более 15 лет применяется для иммобилизации крупного рогатого скота. После внутримышечной инъекции на 10-15 мин. у животных наступает угнетение сознание длящееся около 2 часов.

Используемые в ветеринарии дозы не угнетают дыхания и вызывают небольшое ускорение сердечного ритма. Подобно бутирофенонам, передозировка может вызывать развитие экстрапирамидной симптоматики. Могут применяться как самостоятельно, так и в в комбинации с анальгетиками типа карфентанила.
 

АЛЬФА- 2 АДРЕНОМИМЕТИКИ

Первые сообщения о возможном использовании альфа-2-адреномиметиков (α2AM) в качестве "усыпляющих газов" ("sleeping gas") появились в начале 90-х. В апреле 1994г., Ferguson C.P., технический директор Эджевудского научно-исследовательского центра (ERDEC), утвердил трехлетний план по исследованию воздействия адреномиметиков на человека. Несмертельные средства на их основе планировалось применять для контроля толпы, защиты дипломатических представительств и борьбы с терроризмом. Полиция и ФБР также нуждалась в надежных и безопасных средствах в таких ситуациях, как захват заложников, задержание подозреваемых, подавление тюремных бунтов и т.п. На исследования предполагалось потратить в 1995 -1996 гг. около 1,3 млн. долларов.

В бывшем социалистическом лагере эксперименты с адреномиметиками ведутся в чешской военно-медицинской академии (Fusek J., 2002), где изучаются комбинации детомидина с кетамином и мидазоламом. Аналогичная работа ведется в Университете штата Юта по заказу Пентагона.

В настоящее время на вооружение полицейских и армейских спецподразделений поступают различные различные рецептуры усыпляющих газов, в том числе и из группы адреномиметиков (EA 5995, EA 5955, EA 5978). Растворы этих веществ в диметилсульфоксиде (DMSO), будут способны погрузить человека в сон даже при попадании на кожу[11].

Воздействие α2-адреномиметиков на организм человека.

Центральная нервная система

Вызывают глубокую седацию. Устраняют тревожность. Оказывают центральное обезболивающее действие.

Сердечно-сосудистая система

Снижение артериального давления (гипотония) и частоты сердечных сокращений (брадикардия). Возможно развитие аритмии. Ухудшают кровоток в сосудах сердца и мозга.

Дыхательная система

Угнетают дыхание только в дозах значительно превышающих терапевтические. Клофелин может устранять спазм бронхов, вызванный другими веществами.

Пищеварительная система

Уменьшают выделение слюны, вызывая сухость во рту.

Мочевыделительная система

Обладают мочегонным действием.

Эндокринная система

Повышают секрецию гормона роста. Уменьшают выработку инсулина.

Клофелин (Clonidin, 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазол) - используется в медицинской практике более 30 лет, в основном, как средство снижающее артериальное давление(АД), а в ветеринарии как анестетик. В настоящее время клофелин переживает второе рождение. Его седативный эффект в последние годы все чаще используется анестезиологами и психиатрами, акушерами и наркологами. α2АМ в комбинации с наркотическими анальгетиками усиливают их угнетающее действие на ЦНС, не вызывая угнетения дыхания. Это позволяет уменьшить дозу анальгетика, и как следствие, снизить риск развития побочных эффектов. Так,н апример, доза клофелина всего в 5 мкг/кг уменьшает потребность в фентаниле почти вдвое.
В супрамаксимальных дозах (40-50мг/кг) клонидин вызывает у мышей реакции агрессии и самоувечья.

Клиника отравления: Клофелин в дозе превышающую терапевтическую в 5-10 раз приводит к быстрому развитию полубессознательного состояния в сочетании с выраженной артериальной гипотонией и брадикардией. Любые попытки пострадавшего сесть, а тем более встать на ноги заканчиваются обморочным состоянием. На фоне заторможенности, сонливости, сопора могут возникать слуховые и зрительные галлюцинации, искажение цветного восприятия с преобладанием черно-красных тонов[5]. Нарушения сознания, как правило, сочетаются с явлениями амнезии. Большой вклад в изучение несмертельного химического оружия внесли и отечественные проститутки, проводившие "полевые испытания" клофелина на своих клиентах. Анализируя милицейские протоколы (используемые дозы) и истории болезни пострадавших (достигнутый результат) можно получить бесценные для военных данные.

Медетомидин (Domitor®) ((±)4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1H-имидазола гидрохлорид) и D-энанциомер данного рацемата - дексмедетомидин (Precedex®) являются суперселективными агонистами альфа-2-адренорецепторов. Медетомидин в последние годы все чаще упоминается в публикациях посвященных несмертельному оружию. Широко применяется в ветеринарной практике. Медетомидин успешно прошел клинические испытания и с марта 2000г. разрешено его использовать в США как успокаивающее и обезболивающее средство. Введенные внутривенно 0,12 мг медетомидина в 75% случаев вызывают у человека сон. В связи с тем, что он не влияет на классические «седативные» GABA - рецепторы мозга, его действие несколько отличается от действия других снотворных средств. Медетомидин не выключает полностью, а как бы "затуманивает" сознание.[2]

Благодаря высокой липофильности он оказывает быстрое действие на ЦНС и может всасываться с поверхности неповрежденной кожи. Вызывает раздражение при попадании в глаза, на слизистые оболочки и кожу. Для несмертельных технологий представляют интерес комбинации дексмедетомидина с анальгетиками, анестетиками и седативными средствами, при этом доза последних может быть уменьшена на 23-90% без потери эффективности. В медицине набольшее распространение получила комбинация медетомидина с кетамином, причем кетамина необходимо минимальное количество. Кроме того, он уменьшает неблагоприятное действие кетамина на центральную и сердечно-сосудистую системы.

Детомидин (Domosedan®). Отличается от медетомидина только отсутствием метильной группы. Пока используется только в ветеринарной практике.

АНАЛОГИ МЕДЕТОМИДИНА

В 1993г. на ежегодной научной конференции проводимых группой химической и биологической защиты Эджевудского научно-исследовательского центра Fu-Lian Hsu и R.M. Przeslawski сообщили о синтезе и физиологической активности новых альфа-2-адреномиметиков - хинолиновых, хиноксалиновых и нафтильных аналогах медетомидина. Не уступая медетомидину по активности, они оказывают преимущественно снотворное действие, незначительно влияя на артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Они выгодно отличаются от опиатов: не угнетают дыхание, не вызывают зависимости и даже не загрязняют окружающую среду. Все это делает эти вещества почти идеальным "усыпляющим газом."[3,4] Одним из таких соединений, возможно, является 4-[1-(1-нафталенил)этил]-1H-имидазол синтезированный Fu-Lian Hsu в 1990г.

Лечение отравлений. Антидотная терапия. В случае использования α2АМ в качестве химического оружия, всегда хорошо иметь под рукой противоядие. Как бывало и раньше, военным пригодился опыт ветеринарных врачей. При передозировке медетомидина у животных применяют специфический антидот Atipamezole (Antisedan®, Orion Corporation) в дозе в 3-6 раз превышающую дозу введенного медетомидина. Первая инъекция вводится внутривенно (обычно 100-150мкг/кг), последующие подкожно. Действие адреномиметика исчезает в течении 5-10 мин.

При отравлении клофелином у людей применяют антидот толазолин: 10мг внутривенно или 50мг внутрь нейтрализуют эффект 0,6мг клофелина. Не менее эффективно действует йохимбин (0,2 мг/кг, в/в, овцы), сокращая время иммобилизации животных с 1 часа до 4-5 мин. Кстати, эксперименты с йохимбином проводились учеными из Иракского Мусульманского университета в 1995г[8]. В качестве перспективных антидотов также упоминаются флупароксан, идазоксан, RX821002A.

Симптоматическая терапия включает в себя инфузионную терапию, форсированный диурез, введение вазоактивных препаратов (мезатон, кордиамин). В тяжелых случаях прибегаю к экстракорпоральным методам детоксикации, операции замещения крови (30-100% ОЦК)[6]. Атропин устраняет гипотонию и брадикардию вызванные клофелином, но для лечения отравлений применяется редко. Применение налоксона также не может быть рекомендовано[9].

Лещинский И.В


Библиография
(References)


На Главную Страницуу


URL: Невидимое оружие Copyright © Leshchinsky Igor, 2002-2004 Revised - 1 апреля 2005г.